那些视为无药可治的疾病，被AI解锁

人工智能（AI）正在研发对抗帕金森症（Parkinson's disease，柏金逊症）、抗药性超级细菌及许多罕见疾病的新药——这是许多科学家从未想过会取得的进展。

在人类与细菌的对抗中，过去约半个世纪一直处于节节败退的局面。

我们最强大的武器——抗生素——正因药物抗性蔓延而愈来愈无效。

目前每年约有110万人死于原本易于治疗的感染；若不采取紧急行动，死亡人数预计在2050年将增至超过800万。

2017至2022年间，仅有12种新抗生素获批准使用，其中多数与现有药物相似，而细菌早已在对这些药物产生抗药性。由于药厂兴趣不足及资金匮乏，这一领域长期被忽视。

但研究人员正试图缩小这项缺口——部分人押注人工智能能提供突破。

美国麻省理工学院医学工程与科学教授詹姆斯·柯林斯（James Collins）表示：“我们可以在数天甚至数小时内，从庞大的化合物库中筛找具有抗菌活性的化合物。”

在人工智能的协助下，柯林斯及其团队已发现两种新化合物，可能成为对抗高度抗药性淋病及抗药性金黄葡萄球菌感染（MRSA）的重要武器。

这只是人工智能如何开启新药研发新时代的其中一个例子——它正为当代最棘手的医疗难题带来突破性进展。科学家现正将人工智能用于研究尚无已知疗法的疾病，如帕金森症及数千种罕见疾病，希望找到新的突破。

柯林斯及其团队训练了一个生成式人工智能模型，用来辨识已知抗生素的化学结构，使演算法能学习哪些特征能杀死细菌。研究人员其后利用AI筛选超过4,500万种化学结构，以评估它们对两类细菌的作用：

造成淋病的奈瑟氏淋病双球菌（Neisseria gonorrhoeae，简称淋球菌），以及引发抗药性金黄葡萄球菌感染的重要病原金黄葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。

詹姆斯柯林斯团队利用人工智慧辨识出可以杀死多种对其他药物有抗药性的细菌（上排）的新化合物（下排）。

这两种细菌都具有高度抗药性——以淋病菌为例，它几乎能逃避所有现有治疗药物。如今可对抗每种疾病的抗生素所剩无几。

柯林斯的研究方法利用人工智能创造全新化合物以对付这些细菌。

他指出，其中一种方法是选择以一个分子作为起点，并运用多种生成式人工智能技术将其逐步构建，“加入键结、原子、分子次结构”。在每一个关键阶段，化合物都会由训练后的人工智能模型评分：“看起来像抗生素吗？是否更接近具潜力的抗生素？”

另一种方法则完全不使用起始分子，而是让人工智能从零开始自由生成。

柯林斯和同事利用这种方式设计了3,600万种可能对细菌有效的化合物。团队从中挑选 24种在实验室合成，其中有7种展现出抗菌活性，其中两种对杀死对其他类型抗生素具有抗药性的细菌株非常有效。

重要的是，这些化合物似乎以不同于现有抗生素的方式攻击细菌，令人期待它们或能成为可突破抗药性防御的新一类药物。这两个候选化合物目前正在进行后续测试。

柯林斯及其实验室过去也曾利用人工智能发现其他强效新型抗生素，可杀死多种对治疗具有抗性的细菌，包括常见于肠道感染的艰难梭菌（Clostridium difficile，又称难辨梭菌或难辨梭状芽孢杆菌）及导致结核病的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。

然而，对某些疾病而言，研究人员无法依靠现有药物来协助开发新疗法。他们必须从疾病本身的已知资讯着手；但在某些情况下，这些资讯十分有限，使研究难以展开。

帕金森氏症研究进展

帕金森症于1817年首次被确认，但两个多世纪后，仍没有任何能减缓病程恶化的疗法。

全球帕金森症患者超过1,000万人，而在人口老化的国家中，病例正持续上升。

在英国，大约每37人中就有1人一生中会被诊断患病；在美国，目前约有多达100万名患者。

在长期试图治疗帕金森症的过程中，失败案例比比皆是。部分原因在于，我们至今仍不清楚这项疾病的成因。

英国剑桥大学错误摺叠疾病研究中心共同主任、 生物物理学教授米歇尔·文德鲁斯科洛（Michele Vendruscolo）说：“关于此疾病的起源，有无休止的争论。如果你出席一场帕金森症研讨会，你会听到数十种正在被积极研究的不同假设。”

文德鲁斯科洛希望，有一天人工智能能在帕金森症发生前阻止它。

而要为一个无法确定成因的疾病开发预防性药物，几乎难上加难。

文德鲁斯科洛表示，虽然已有大量临床试验针对不同假设展开研究，但至今仍未成功。“人们对应该瞄准什么目标感到非常困惑，”他说。“即使你知道目标，想要真正追捕它通常也极为困难。”

但在2024年，文德鲁斯科洛及其同事发表一项研究，利用机器学习——人工智能的一种形式——寻找能够针对帕金森症患者脑内错误摺叠蛋白质聚集的潜在药物。

这些蛋白质聚集，被称为“路易氏体”（Lewy bodies），被认为在帕金森症早期的神经退化过程中扮演角色，最终导致手震、动作迟缓及肌肉僵硬等症状。

目前最有效的帕金森症治疗是左多巴（Levodopa），它能改善症状，但也可能引起不自主动作等副作用。

文德鲁斯科洛专注于阻止疾病本身的进展。

他和团队先以一组已被认定可能对路易氏体有效的化合物作为起点，并将它们输入机器学习程式。程式根据这些化合物的化学结构推算，生成可能也具疗效的新化合物。

大卫·法伊根鲍姆（David Fajgenbaum）在发现自己的罕见疾病可用其他现有药物治疗后，开始尝试在已批准药物中寻找治疗方法。

要治疗像帕金森症这类神经退化疾病，药物必须足够小，才能穿过血脑屏障。

但文德鲁斯科洛指出，即使科学家只把搜寻范围限制在小分子药物上，“可选择的范围仍然巨大”。

他说：“可能的小分子数量远远多于宇宙中的原子数量。”

人工智能的威力在于，它能非常快速地缩小搜寻范围。

文德鲁斯科洛说：“我们能分析这些资料，并对候选分子如何与目标结合作出极为精准的预测——这在几年前仍是难以想像的规模。”

以传统方法计算，科学家在六个月内大约只能筛选一百万种分子，成本高达数百万英镑。“现在，你可以在几天内完成同样工作，甚至能以数千英镑的成本筛选数十亿种分子。”

接着，他们在实验室测试了这些由AI提出的化合物。

“我们测量哪些候选分子实际上会与（路易氏体）结合，并将结果回馈给机器学习系统，使其能从错误中学习。”他说。

最终，他们比传统方法更快速、更有效地找出五种具潜力的新化合物。

文德鲁斯科洛补充说，AI找出的化合物在结构上也比传统药物研发方法能找到的更具新颖性。目前这些化合物正接受进一步测试，以评估未来是否能用于帕金森症患者的治疗。

文德鲁斯科洛希望，有一天AI能在帕金森症发生之前就阻止它。他现在正利用这项技术寻找能与形成路易氏体的蛋白质在其正常状态下结合的小分子。

“如果我们能透过与蛋白质结合，使其维持在这种状态，就能预防帕金森症——而预防永远胜于治疗。”

旧药新用

治疗疾病并不一定需要新药。

美国宾夕法尼亚大学医学副教授大卫·法伊根鲍姆（David Fajgenbaum）靠一种医生从未想过会替他开的现有药物救了自己一命。

25岁时，在医学院就读的法根鲍姆被诊断出患有一种罕见的卡斯尔曼病（Castleman disease）亚型，这种疾病引发了免疫系统反应，导致他的肝脏、肾脏和骨髓功能紊乱。他对所有现有的治疗方法都没有反应，医生也束手无策。

经过数周反复检测自己的血液、查阅医学文献，并把自己当作“人体实验”，他最终找到一个可能的解方：一种看似普通的药物——西罗莫司（sirolimus）。

这种药物通常用于肾脏移植患者，以防止器官排斥反应。出乎医生意料，他用这款药物让自己的卡斯尔曼病退却，如今已缓解超过十年。

詹姆斯·柯林斯和他的团队利用他们开发的AI工具，以前所未有的速度发现潜在的新抗生素。

自身的经历让他意识到：数以千计已通过严格安全测试、得以上市的药物，其实蕴含巨大潜力。

透过将这些药物重新用于治疗其他疾病，患者能获得原本无法取得的疗法。

2022年，法伊根鲍姆创立非牟利组织“Every Cure”，利用机器学习将数以千计的药物与数以千计的疾病进行比对。最有可能有效的药物会在实验室测试，或交由愿意尝试的医生使用。

法伊根鲍姆是最知名以此方式运用AI的科学家，其他研究团队也正在取得突破。在哈佛医学院，一套AI模型识别出近8,000种获批准药物可能被重新用于治疗17,000种不同疾病。

AI对罕见疾病尤其有用——这些疾病通常被制药公司忽略，因为患者少、缺乏投资诱因。

重新利用现有药物提供了另一种机会。

近年来，AI已找出一些药物有潜力用于治疗包括罕见染色体疾病皮特—霍普金斯症（Pitt–Hopkins syndrome）、罕见免疫疾病结节病（sarcoidosis）、以及好发于幼童的罕见肾癌威尔姆氏瘤（Wilms tumour）等。

加拿大魁北克省蒙特利尔麦基尔大学（McGill University）研究人员最近也利用AI，为治疗特发性肺纤维化（IPF）寻找可重新使用的药物。IPF是一种罕见且会持续恶化的肺病，特征是肺组织纤维化与增厚。研究团队的方法是使用AI建立疾病进展模型，再据此探索可能的药物。

“大多数复杂疾病的驱动因素，都是细胞状态异常改变。”加拿大麦基尔大学医学系助理教授丁俊说。“如果我们能弄清楚细胞是如何从健康变成异常，也许我们能逆转它，或至少减缓过程。”

研究团队首先从健康者及疾病不同阶段的患者身上提取肺细胞，并以高解析度DNA定序生成大量资料，使他们得以观察细胞在疾病发展过程中的变化。接着，他们建立一个生成式AI模型，模拟这些变化，描绘疾病进展时各类细胞状态与细胞群的转换，同时标记可用于诊断的生物标记与可能的治疗靶点。

“我们称之为‘虚拟疾病系统’。”丁俊说。

传统药物测试通常在动物或分离的人体细胞进行，而他们希望用AI套用同样概念——等于是在“虚拟细胞”上模拟IPF的影响。

丁俊表示：“研究人员可以在模型中测试不同药物的效果，而不需要太高成本。”

在麦基尔大学的研究中，AI为特发性肺纤维化（IPF）提出了八种候选治疗方案。

其中一项具潜力的选项是一种通常用于治疗高血压的药物，具成本低且已被证实安全的优势。

丁俊表示，他与同事开发的AI亦可应用于其他疾病，包括癌症与肺部疾病。团队目前正持续改进模型，并将其扩展至更多不同病症。

在英矽智能的研究中心，科学家走过一间房间外的窗户，房间里一台机械手臂正在处理人工智能产生的药物。

AI也为IPF带来另一项最新突破。

人工智能新药研发公司“英矽智能”（Insilico Medicine）已研发出名为“Rentosertib”的候选药物。在第二阶段临床试验中，它对IPF展现出可观的疗效。

该公司利用AI同时找出疾病的潜在弱点，并设计出可针对该弱点的药物。公司希望若临床试验成功，该药能在本年代末上市。

“英矽智能”并非唯一投入此领域的企业。其他如泰雷（Terray）、同构实验室（Isomorphic Labs）、递回制药（Recursion Pharmaceuticals）及薛丁格（Schrödinger）等公司，也都正以AI推动医疗进展。

丁俊表示：“我相信，在未来五到十年，多数新药的研发都可能由 AI 指导，甚至完全依赖 AI。”

有限的突破

尽管AI推动不少突破，但仍有限制。

许多与药物相关的重要数据掌握在生物科技与制药公司手中，并未公开。

“你需要取得药物的吸收、分布、排泄与毒性等资讯，”柯林斯说。“但我们没有这些资料。”

目前，AI最有用的环节集中在新药研发初期：包括识别标靶（target identification）以及寻找能与标靶结合的分子。

然而，这只是新药开发漫长流程中的两个步骤，代表距离实际治疗能否最终用于病患仍有一段时间——甚至可能永远无法上市。

文德鲁斯科洛表示：“AI正在革命性地改变新药研发，但仅限于非常特定的部分。”