中国三姐妹，意外获得抗病毒“超能力”

如果不是全外显子组测序，或许来自中国一个家庭的三姐妹不会让免疫学家杜尚·博古诺维奇（Dusan Bogunovic）产生如此大的兴趣。这三姐妹均患有特发性基底节钙化（idiopathic basal ganglia calcification, IBGC），这会让她们偶尔癫痫发作。三姐妹中最大的姐姐在13岁时死于癫痫，而另外两姐妹在研究者注意到她们时，仍然偶尔会有癫痫发作。

同样的基因缺陷

博古诺维奇和同事对两姐妹及她们健康的母亲进行了全外显子测序。结果发现，她们ISG15基因发生了突变（母亲有一条染色体发生突变，而女儿是隐性纯合子），从而不能正常发挥作用。而这让研究者联想到了此前在土耳其和伊朗遇到的三名儿童患者：他们都是来自近亲结婚的家庭，表现出对卡介苗（BCG）等中减毒分枝杆菌的高度易感，这是一种名为遗传性分枝杆菌易感病（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD）的罕见病的典型表现。不过，这3名儿童不会出现严重的病毒感染。

当研究者把中国三位姐妹的情况和这几例病例联系起来时，发现两者其实是同一问题的不同表现。随后，他们也对土耳其和伊朗的病例进行了影像学检测，果然也发现了类似的脑部钙化。区别在于，中国的三姐妹由于没有接种BCG，因此没有表现出易感分枝杆菌的症状。

土耳其和伊朗的病例于2012年发表在《科学》（Science）上，而中国三姐妹的病例于2014年首次在《自然》（Nature）上被提到。让研究者感到不可思议的是，这些ISG15基因缺陷患者，对病毒似乎具有超乎寻常的抵抗力。他们的免疫系统中存在多种常见病毒（比如流感、麻疹病毒、腮腺炎病毒、水痘病毒等）的抗体，说明他们曾经感染过这些病毒，但从未出现过相关的严重病症。

意外的“抗病毒”超能力

要解释这一现象，就必须理解ISG15在人体内的角色。ISG15有两重身份：在细胞外，它是促进淋巴细胞产生γ干扰素（IFN-γ）的信号分子，帮助对付分枝杆菌；而在细胞内，它真正的作用是维持USP18的稳定。USP18是I型干扰素通路中的“刹车”，可以防止IFN-α和IFN-β等（主要作用是激活抗病毒基因，阻止病毒增殖等）过度发挥作用。如果没有ISG15，USP18会迅速降解，导致I型干扰素信号持续放大。这样一来，患者体内会长期维持一种轻度但广谱的抗病毒“底噪”，既让病毒更难以复制，又避免了全力拉响干扰素警报带来的危害。这也是为什么这些患者对病毒表现出强大抵抗力，却对分枝杆菌的防御存在缺陷。

几名患者的家庭遗传分析图（来源：Zhang et al, 2014）

更有意思的是，在小鼠中ISG15并没有承担稳定USP18的作用，所以当它们出现ISG15缺陷时反而更容易感染病毒，而人类恰恰相反。这一差异解释了此前实验动物与人类病例结果相悖的原因。

2016年，在一项发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的研究中，博古诺维奇的团队用I型干扰素短暂刺激了ISG15缺陷人类细胞12小时后洗去，在健康细胞中，相关抗病毒基因很快恢复正常，而在ISG15缺陷细胞中，这些基因的表达却持续偏高超过5天。当这些细胞暴露在多种病毒中时，相较于普通细胞，它们显得更难被感染。

或许能让所有人用上？

如今，全世界已经发现了几十例有ISG15基因缺陷的病例，他们貌似都拥有抵抗所有病毒的超能力。“这让我想到，如果能在其他人身上复制这种轻度的免疫激活，或许就能预防几乎所有病毒。”博古诺维奇说。

这个思路最终发展出了一种新的实验性疗法。在8月13日发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）的新研究中，博古诺维奇的团队挑选出10个在ISG15缺陷状态下保持适度高表达、并在病毒生命周期的不同阶段起抗病毒作用的基因，将它们的mRNA装进脂质纳米颗粒（LNP），递送到细胞和动物体内。这样，细胞会短时间内表达这10种蛋白，产生广谱的抗病毒保护。博古诺维奇解释说：“我们让这些蛋白只产生少量，而且维持时间很短，因此引发的炎症比ISG15缺陷个体轻得多，但足以预防由病毒导致的疾病。”在实验中，他补充道：“到目前为止，我们还没有发现能突破这种防御的病毒。”

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在小鼠和仓鼠模型中，这种疗法通过鼻腔给药，能够在小鼠体内降低流感病毒水平，在仓鼠体内可以减少新冠病毒的复制并减轻症状。研究者相信，这种短效防护罩未来可能用于疫情暴发的早期、养老院与护理机构、医务与救援一线，或者感染者所在的家庭。“我们相信，即使不知道病毒的具体身份，这项技术也能发挥作用。”博古诺维奇说。

不过，这项技术仍处于早期阶段。它目前主要在预防性给药中显示出效果，能否用于感染后的治疗尚不清楚；递送效率和长期安全性也需要进一步研究。据团队估计，一次给药产生的保护大约可以维持三到四天。

“当我们开始研究这些罕见病患者时，我们并不是在寻找一种抗病毒药物，但这些研究启发了一个可能性——开发一种面向所有人的通用抗病毒疗法。”博古诺维奇说。