礼来再获成功！最强减肥药，显著改善脂肪肝

2022年6月，FDA批准了诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）作为减肥药上市，该药物在当年就迅速火遍全球，这是一款GLP-1受体（GLP-1R）激动剂，此前的临床试验中，司美格鲁肽在肥胖患者中的减重效果达15%（每周注射一次，每次2.4mg，持续68周）。

2022年7月，礼来公司在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了其开发的GIPR/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）的3期临床试验结果【1】，结果显示，参与者平均体重减轻可达22.5%（每周注射一次，每次15mg，持续72周）。这一效果不仅超过了司美格鲁肽（semaglutide）在3期临床中的减肥效果，也刷新了通过药物进行减肥的效果纪录。

在不到一年时间里，礼来再次刷新了自己创下的药物减肥纪录。

2023年6月26日，礼来公司在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了临床研究论文【2】。在这项2期临床试验中，GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂瑞他鲁肽（Retatrutide）实现了强大的减肥效果，帮助肥胖者体重减轻了24.2%（每周注射一次，每次12mg，持续48周），这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。

2024年6月10日，礼来公司联合弗吉尼亚联邦大学医学院的研究人员，在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial 的研究论文。

该论文公布了瑞他鲁肽（Retatrutide）治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，也就是之前的非酒精性脂肪性肝病）的2a期临床试验结果。

非酒精性脂肪性肝病，现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），是世界上最常见的慢性肝病之一。现在，全球范围内MASLD患病率显著增加，从1990-2006年的25%增加至2016-2019年的38%。荟萃回归分析表明，肥胖患病率的增加是MASLD负担增加的主要原因，据估计，至少一半的MASLD患者同时存在肥胖问题。

胰岛素抵抗是MASLD的重要病理生理驱动因素。脂肪细胞的胰岛素抵抗会导致脂肪分解失调，导致脂肪酸过度转运至肝脏，底物超载可促进肝脏新生脂肪生成。

肝脏脂肪变性可引发炎症，引起肝细胞损伤、凋亡和坏死，最终导致肝纤维化，但多种因素导致疾病进展的异质性。这些特征是进展性MASLD的特征，称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。在数年的过程中，纤维化恶化可能进展为肝硬化，发展为门静脉高压，并最终发生肝功能失代偿。

目前，美国和欧洲都还没有批准任何MASH治疗方法，许多潜在的药物疗法正在临床开发中，其中包括GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽，它们在临床试验中被证明可以减少肝脏脂肪，改善MASH和肝脏纤维化。

瑞他鲁肽（Retatrutide）是礼来公司开发的一款GCG/GIP/GLP-1受体三重激动剂，在针对未患糖尿病的肥胖人群的2期临床试验中，瑞他鲁肽帮助肥胖者体重减轻了24.2%（每周注射一次，每次12mg，持续48周），这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。此外，瑞他鲁肽还与血压、血脂和血糖的改善相关。

在这项研究中，研究团队报告了上述接受瑞他鲁肽治疗的患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）且肝脏脂肪含量≥10%的肥胖患者在治疗24周时肝脏脂肪以及MASH和纤维化生物标志物的变化情况。

在这项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，参与者（n=98）被随机分配接受48周时间、每周1次皮下注射瑞他鲁肽（1mg、4mg、8mg或12mg剂量）或安慰剂治疗。

在第24周时，相对于基线，肝脏脂肪平均变化为-42.9%（1mg）、-57.0%（4mg）、-81.4%（8mg）、-82.4%（12mg）和+0.3%（安慰剂）。在第24周时，27%（1mg）、52%（4mg）、79%（8mg）、86%（12mg）和0%（安慰剂）的参与者的肝脏脂肪恢复正常（即肝脏脂肪含量<5%）。肝脏脂肪的降低与体重、腹部脂肪以及与胰岛素敏感性和脂质代谢改善相关的代谢指标的变化显著相关。

瑞他鲁肽显著减少了肝脏脂肪

瑞他鲁肽显著减少了腹部脂肪

瑞他鲁肽显著减少了MASH相关生物标志物K-18和pro-C13

总的来说，这项纳入肥胖合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者的2期临床试验中，GIP/GLP-1/GCG受体三重激动剂瑞他鲁肽显著降低了肝脏脂肪和体重，并与胰岛素敏感性、血脂、K-18和pro-C3改善相关。8mg和12mg剂量组中超过85%的参与者肝脂肪变性消退。这些结果提示，瑞他鲁肽可能是治疗MASLD的有效药物，需要进一步研究来确定瑞他鲁肽治疗是否可以降低肝脏纤维化MASH的严重程度，并降低MASLD患者的主要肝脏不良结局的风险。