你的大脑一直在走向痴呆，而“它”每天都在救你

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摘要：多年后，在迷糊和记忆的缝隙之间，我们可能会想起深奥的脑科学中的一个小故事：一个小分子它叫AQP4，它因失误长了个“小尾巴”，但能帮助我们清洗大脑，避免我们走向痴呆。

此刻开始阅读这篇文章的你，脑细胞正在高效工作。与此同时，它们也在不断产生有毒的蛋白质等垃圾。不及时清理的话，这些垃圾很容易推积，并伤害脆弱的神经元。从一些大脑相关疾病中，我们更能清晰地了解这些有毒物质——β-淀粉样蛋白、磷酸化的tau（和患阿尔茨海默病相关）以及α-突触核蛋白（导致帕金森病的元凶之一）等等。

我们对β-淀粉样蛋白会更熟悉一些，它是大脑中一种错误折叠的蛋白质，其聚合物与神经元损伤、炎症、记忆丧失以及阿尔茨海默病相关。不过，我们的大脑也不会任由它们聚集，每当我们入睡时，大脑就会对它们进行清理。10年前，美国罗切斯特大学医学中心的神经科学家Maiken Nedergaard的团队破解了一个困扰人类数十年的谜团——为什么睡觉后，人会元气满满，而睡眠不足的话，大脑会出现各种损伤？

他们的研究发现了大脑中特有的排污系统——类淋巴系统（glymphatic system）。在自然睡眠或麻醉期间，大脑间质的空间会增加60%，此时脑脊液会进入脑间质液中，而白天在脑间质液中积累的有毒蛋白则会进入脑脊液。这样一来，脑脊液和脑间质液产生了对流、交换，各种废物或有毒的蛋白质就会进入脑脊液中，随后被排出体外。交换发生在脑血管周围的组织中，脑脊液沿着动脉流入，而脑间质液沿静脉排出——如此就构成了一个类淋巴系统。

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人类睡着的时候，β-淀粉样蛋白清除的速度大约是清醒时的2倍。除了清理大脑，这个过程还能促进脑中损伤区域的修复。

而这些重要功能的实现，都离不开一种细胞。它们叫做星形胶质细胞（Astrocyte），是脑血管周围一种关键的细胞，脑脊液与脑间质液之间的交换极其依赖于这种细胞上的水通道蛋白-4（AQP4）。星形胶质细胞的水运输，为脑脊液和脑间质液之间液体交换——大量液体的流入和流出提供了支持。

图片来源：血脑屏障的组成，AQP4就存在于星形胶质细胞（包括终足）中。

科学家们还发现，如果动物的星形胶质细胞中缺乏AQP4，脑脊液流入大脑间质的速度会减慢，而脑间质液中有害溶质的清除率会降低50%~70%，其中β-淀粉样蛋白的清除也会受到抑制。他们由此推测，这条途径有助于从中枢神经系统中清除β-淀粉样蛋白。

长出小尾巴

近期，在一篇发表于《大脑》（brain）的新研究中，美国华盛顿大学的科学家发现，脑血管周围的星形胶质细胞上有一种特殊形式的AQP4，并称其为AQP4X，它们比正常的AQP4蛋白要长。基于一些已有的动物实验，研究者推测AQP4X能促进β-淀粉样蛋白的清除。

AQP4X的形成，是因为蛋白质翻译过程中的一个失误。在人体内，DNA上的基因会经过转录形成一段RNA，RNA经过翻译后会生成蛋白质。翻译过程是细胞内很耗能的一个过程，因此RNA上会有一个终止密码子（例如UGA、UAG或UAA），作为翻译停止的标志。一般来说，如果穿过终止密码子，继续往下将整段RNA都翻译完，就会出现翻译通读，会导致蛋白质多出一段序列，它们会失去正常功能，或者很快就会被降解。

AQP4X就是翻译通读的产物，它是正常的AQP4加上一个保守的C末端变体。不过，它依旧能行使正常功能，甚至更好用。为了弄清楚AQP4X蛋白的功能，他们利用基因技术给小鼠的Aqp4基因上又加了2个终止密码子——也就是通过强行停止通读事件，来阻止AQP4X的产生，但AQP4产生的总量不受影响。

科学家通过基因编辑在Aqp4基因上增加了2个新的终止子，AQP4能正常形成，但AQP4X无法形成，图片来源于论文

科学家发现，基因编辑后的小鼠脑血管周围的星形胶质细胞上没有了AQP4X。这些小鼠的类淋巴系统对β-淀粉样蛋白的清除率明显降低了，脑间质液基础的β-淀粉样蛋白水平大约会增加一倍。考虑到AQP4X在清除β-淀粉样蛋白中的作用，研究人员认为它们可能在类淋巴系统中扮演了主要角色。

此外，在阿尔茨海默病的小鼠中，当存在于血管周围的AQP4X减少时，它减少的程度和β-淀粉样蛋白上升的水平呈正比。为了清除有毒的β-淀粉样蛋白斑块，大脑可能会产生更多的胶质细胞，制造更多的AQP4，但并不能有效提高对β-淀粉样蛋白的清除。这些发现也说明，AQP4X的存在对于维持大脑中正常地清除β-淀粉样蛋白是必须的。

看到，AQP4X拥有更好的清理废物的能力，研究人员又有了一个新的想法：让更多的AQP4蛋白在表达时出现翻译通读，产生更多的AQP4X，以此来加快β-淀粉样蛋白等各种大脑产生的有毒蛋白的清理。

增强通读的分子

实现办法就是用化合物来刺激AQP4蛋白的翻译过程，促使通读事件发生。刚开始，科学家找来了2560个化合物来进行筛选。其中一半是已被美国FDA批准，能进入临床实验，剩下的都是在亚洲和欧洲销售的药物、以及天然产品和其衍生物。

最终，他们找到了2种比较适合的化合物——芹黄素（apigenin）和磺胺喹恶啉（ulphaquinoxaline）。其中，芹菜素是一种黄酮类化合物，在芹菜中含量最高，目前已经有研究证实，其具有抗肿瘤、心脑血管保护、抗病毒、抗菌等多种生物活性。而磺胺喹恶啉是一种具有抗菌活性的兽药，主要用于治疗家禽肠道中一种由寄生虫而引发的疾病——球虫病。

图片来源：Pixabay（左）和维基百科（右）

研究人员通过微量渗透的方式，向小鼠的海马体中注射了这2种药物，并在给药前7.5 小时和给药期间的20小时内，每隔1小时或1.5个小时，检测它们脑间质液中的β-淀粉样蛋白的水平。结果发现，在芹菜素和磺胺喹恶啉的作用下，小鼠的β-淀粉样蛋白水平会稳定下降。这个过程并没有抑制β-淀粉样蛋白的产生，而是促进了AQP4的通读过程来生产更多的AQP4X，进而加快了β-淀粉样蛋白的清理。对于那些经过基因编辑、根本无法产生AQP4X的小鼠，这2种药物就完全没有作用。

考虑到这两种分子可以增加活细胞内AQP4蛋白翻译时的通读性，将来或能在人或动物体内促使AQP4X形成，帮助清除有毒蛋白。但这个设想还需要漫长的试错和验证性的研究，才能进入实践。此外，研究人员认为，AQP4X可能同样也能促进脑间质液中其他毒性蛋白的清除，例如磷酸化的tau和α-突触核蛋白，不过具体的过程还待进一步揭示。

多吃芹菜，对肠道好，对大脑也好....