第二例自愈者发现背后：到底有多少人不怕艾滋病

近日，发表在《内科医学年鉴》（Annals of Internal Medicine）上的一篇关于艾滋病患者实现“自愈”的研究，引发了国内外的广泛关注。分析认为，这为治疗艾滋病提供了一条新的途径。

美国哈佛大学和麻省理工学院瑞根研究所免疫学家于旭研究团队，发现了全球第二例未经治疗自愈的艾滋病病毒(HIV)感染者，这名感染者被称为“埃斯佩兰萨患者”。研究人员从这名患者身上采集近17亿个细胞并进行详尽分析，结果未发现任何具备复制能力的HIV。

值得关注的是，首例自愈的HIV感染者也是于旭研究团队发现的。于旭研究团队成员之一、参与两例自愈者研究的连晓东告诉中国新闻周刊，发现第二例自愈者有很大的积极意义，这证实了HIV“自愈”并非偶然，未来还有可能找到更多的类似的感染者。

不过，他也解释，其实很难定义怎么才算“自愈”。只能说目前暂时未在感染者体内找到完整的HIV序列，也可能是因为HIV序列藏匿于其他组织细胞中，现有的检测方法很难测出来。

“精英控制者”

2020年8月，于旭研究团队在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）发表论文，报道了一名被称为“旧金山患者”的HIV感染者，此人在超过23年的随访中从未使用抗逆转录病毒药物治疗，但在对其15亿个外周血单核细胞进行检测时，并未在其基因组中发现任何完整的HIV病毒序列。

这名旧金山患者也成为全世界第一例自然自愈的HIV感染者。

如果说1例自愈患者的出现是偶然或者小概率事件，那么接连2例自愈患者的出现或许意味着更多的希望。

2013年3月，来自阿根廷埃斯佩兰萨的这名女性被首次诊断感染HIV（HIV-1型）。她当时的伴侣也携带HIV，已于2017年7月死于艾滋病。

研究人员对这名“埃斯佩兰萨患者”进行了8年的随访，期间共进行了10次病毒载量检测，结果均低于检测阈值，且未发现相关的临床体征。在8年随访期间，这名女性仅在怀孕时服用少量抗逆转录病毒药物治疗过6个月（2019年9月-2020年3月），以预防传染给胎儿。

在成功生下健康的婴儿后，她停止了抗逆转录病毒疗法，体内未检测到病毒活跃的迹象。此后，在这名患者体内超过11.9亿个血细胞和5亿个组织细胞中，研究团队亦未检测到完整的HIV基因组。长期的随访检测显示，“埃斯佩兰萨患者”体内并未出现病毒活跃的迹象，但HIV抗体阳性证明其曾被感染过。

连晓东表示，在艾滋病感染者群体中，在无需用药的情况下，也可以控制住病毒的复制，这部分人群称之为“控制者”。其中，“精英控制者”是控制结果最理想的，即在现有检测手段下，血浆病毒载量均低于检测水平。

“‘埃斯佩兰萨患者’和‘旧金山患者’都属于‘精英控制者’。”连晓东介绍，去年他们研究团队对这种类型的病例进行收集，共找到64例类似患者，在这其中偶然发现了“旧金山患者”。

研究人员指出，这两名患者都有特异性的杀伤性T细胞反应。先天免疫细胞、HIV-1特异性T细胞免疫或B细胞免疫等都是实现抑制病毒复制的可能原因。持续研究“埃斯佩兰萨患者”的阿根廷布宜诺斯艾利斯大学免疫学家Natalia Laufer在采访中表示，“有一种特定的杀手T细胞（即细胞毒性T细胞）反应，可能是在不服药的情况下也能抑制病毒繁殖的原因。”

“其实除了这2例特殊的‘自愈’病例，目前还有几十个病例也未检测到活跃病毒。”连晓东说，但这些患者体内能检测出完整的HIV序列，理论上讲，也具有表达复制的能力，但却并未检到活跃的病毒。去年的研究推测，这部分病人完整的HIV序列更倾向于结合在某些特殊染色体的位置上，因而难以表达出成熟的病毒粒子。

他解释，这些患者的T细胞免疫反应强于其他普通患者，因此推测可能原因是体内拥有强烈特异性的T细胞免疫反应。也有研究者指出，这些患者体内存在广谱中和抗体，识别HIV的范围更广泛，从而有助于控制病毒的复制。

“下一步需要找到更多的‘控制者’病例，通过研究这些病例控制HIV的免疫机制原理，再应用到更多患者身上。”连晓东说。 

有望被攻克吗？

在感染期间，HIV会将自己的基因组整合到人体细胞基因组中，形成“病毒库”，帮助病毒有效地躲避药物和人体的免疫反应，源源不断地产生新的病毒。

根据联合国艾滋病规划署去年7月发布的《2020全球艾滋病防治进展报告》，2019年有69万人死于艾滋病相关疾病，新发感染者约有170万。在3800万艾滋病病毒感染者中，仍有1260万人无法获得拯救生命的治疗。可见，艾滋病的治疗现状仍然不甚乐观。

目前艾滋病的治疗主要采用抗逆转录病毒疗法（ART）。不过，此疗法虽然可以在一定程度上抑制新病毒的产生，但不能彻底清除“病毒库”，因此患者需要每天服药，耐药问题也日益凸显。

已知的是，在全世界范围内，目前只有两人被公认为通过治疗手段实现了治愈，包括“柏林患者”（1995年确诊）和“伦敦患者”（2003年确诊）。这两人分别患有白血病和淋巴癌，在接受捐赠者提供的具有抗HIV基因的干细胞移植之后，不仅治疗了癌症，而且在体内检测不出活跃的病毒。

这两个案例虽然证明通过治疗手段达到HIV治愈是可行的，但这种治疗方法并不适合绝大多数的HIV感染者，而且治疗风险大，无法作为常规治疗手段大范围推广。

不过，这些发现促使科学家们开始思考，某些患者感染HIV后，自身似乎产生了某些对抗病毒的方法。有研究发现，在艾滋病患者中，极少数感染者非常幸运，他们自身的免疫系统在无需药物治疗的情况下，就足以抑制HIV，将其控制在安全范围内。这类患者被称为“控制者”。

不过，这类“控制者”并不那么好找。大部分感染者一旦确诊就会立马用药，艾滋病停药实验很难开展，长期不用药的HIV感染者很少见。

先后发现的“旧金山患者”和“埃斯佩兰萨患者”无疑给艾滋病未来的治疗方向，提供了一个新的思路。于旭认为，这些发现，尤其是发现第二例自愈患者后，说明很可能存在一条可行的途径，帮助其他艾滋病患者实现彻底治愈。她的团队正在探索通过疫苗接种，在接受抗逆转录病毒药物治疗的艾滋病患者体内诱导这种免疫力的可能性，目的是激活这些患者的免疫系统，从而实现对病毒的控制。

不过，就目前来看，距离人类攻克艾滋病还比较遥远。连晓东认为，HIV会整合到人体基因组，很难靶向清除，而且病毒易突变，一种药物对某一亚型有效，但在患者使用后，有些患者体内很快就产生耐药性，导致治疗效果并不理想。