从新冠起步 Moderna和辉瑞重新定义疫苗技术

德国美因茨BioNTech的一个实验室里。图片来源：MARZENA SKUBATZ FOR THE WALL STREET JOURNAL

两款领先的新冠疫苗的初期研究结果强劲，其影响已远远超越这场疫情本身，预示着以基因为基础的技术时代已经到来，有望给癌症、心脏病和其他传染病提供新的治疗方法。

近日，这两款疫苗在预防有症状的新冠感染方面均显示出90%以上的有效性。这与部分传统疫苗的效力相一致，而研发却只花了很短的时间。

“这是21世纪的科学，”范德比尔特大学医学院(Vanderbilt University School of Medicine)预防医学教授威廉·沙夫纳(William Schaffner)说。他表示，基于mRNA的新冠疫苗所呈现出来的积极数据，预示着这项技术可能具有对抗未来传染病暴发的潜力。

自从新冠病毒成为全球性的威胁以来，卫生健康方面的权威人士已将疫苗视为世界重回正轨的关键。疫苗对确保足够多的人免受病毒侵害有非常重要的作用，有了疫苗的保护，病毒就不会轻易传播，甚至不会传播到没有免疫力的人群中去。目前约有50种基于不同技术的候选疫苗进入了临床试验阶段。

通常情况下，疫苗需要几年时间才能推向市场。如果按照传统技术来推进，研究人员要花时间来开发并培育病毒或病毒中的蛋白质，经过注射后让身体产生免疫反应。麻疹、带状疱疹和其他传统疫苗都是使用非活性或经过弱化的病毒来诱导人体建立免疫保护系统的。

传统疫苗的制造通常是在受精鸡蛋胚胎或大型生物反应器中进行的，费时费力。2013年发表在国际生物学杂志《PLOSOne》上的一篇研究报告显示，研发出可以成功注射的疫苗往往要花十多年甚至更久。

而信使RNA却可能利用人体自身的分子机能缩短疫苗的开发时间，其本质是引导细胞制造出与病毒内蛋白质类似的蛋白质物质，从而触发人体的免疫反应。

信使RNA是细胞中的一种核糖核酸，是天然存在的物质，就像分子中的工蜂携带着镌刻在DNA上的指令，让细胞来遵循。鉴于RNA的这一作用，长期以来，科学家们一直认为可以重新利用RNA，将细胞变成微型药物或疫苗工厂。

有了mRNA，疫苗研发就不再是科学方面的挑战，而变成一个工程方面的问题。公司一旦掌握病原体的基因序列，就可以很快研制出mRNA疫苗。研究人员利用靶向病毒的基因序列对能够对抗它的mRNA进行编程。

去年11月，美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的安东尼·福西(Anthony Fauci)和约翰·马斯科拉(John Mascola)在《自然免疫学评论》(Nature Reviews Immunology)杂志上写道："mRNA有可能成为一个快速灵活的疫苗平台。由基因序列开始，几周内就可以生产出mRNA疫苗。"

快速发展

2010年成立以来，Moderna一直专注于mRNA的研发，在掌握了新冠病毒表面刺突蛋白序列后的两个月内，该公司制作了足够约45人使用的剂量，开始了新冠疫苗的首次人体研究。

Moderna首席执行官斯蒂芬·班塞尔(Stephane Bancel)表示，有了这样一个平台，Moderna就可以通过插入mRNA的相关片段来快速设计新药或疫苗。他把mRNA称为“生命的软件”。

今年1月25日，也就是德国首次出现新冠病例的几天前，德国BioNTech公司联合创始人乌格·撒辛(Ugur Sahin)在查阅了新冠病毒刚刚出炉的基因组解码后，在家中的电脑上描绘出了10种潜在的mRNA疫苗版本。其中一种成为目前这款新冠疫苗的基础。

他找到了辉瑞公司。辉瑞在2018年首次与BioNTech合作，研制一种基于mRNA的流感疫苗，这款疫苗目前仍在开发当中。撒辛和妻子厄兹勒姆·图雷齐(Ozlem Tureci)在2008年创办了BioNTech，两人花了25年以上的时间研究mRNA。

乌格·撒辛和妻子厄兹勒姆·图雷齐在2008年创办了BioNTech。图片来源：MARZENA SKUBATZ FOR THE WALL STREET JOURNAL

辉瑞疫苗研究负责人凯瑟琳·扬森(Kathrin Jansen)说，辉瑞被mRNA所吸引，因为一旦使用这项技术，任何疫苗都可以快速制造出来，并且和传统疫苗相比可能产生更强的免疫反应。

扬森指出，与其他疫苗技术相比，RNA似乎可以通过产生抗体和诱导T细胞（即识别和消除感染细胞的白细胞）产生反应，进一步激发免疫系统。

扬森说：“mRNA平台基本上是完全合成的。它是一种明确的分子，可以非常、非常迅速地制造出来，因此不需要用到任何生物，像活病毒、活细胞培养、受精鸡蛋胚胎等，这些统统都不需要。”

信使RNA是制药公司正在使用的一系列新技术之一，这些技术的出现是对人类智慧的一次千载难逢的考验。

阿斯利康(AstraZeneca PLC)和强生公司(Johnson＆Johnson)的疫苗均也基于同一种技术，使用普通感冒病毒来传递遗传指令，教导人类免疫系统进行防御。这些普通感冒病毒是经过改造的，不会引起感染。

这种疫苗技术是强生埃博拉疫苗方案的构成部分，欧洲监管机构今年已批准这一方案。强生和阿斯利康的疫苗目前正处于大规模后期临床试验阶段，结果可能在未来几周或几个月内出来。

默克公司(Merck & Co.)则采用一种较为传统的方法，利用成熟技术的疫苗，繁殖弱化的病毒以产生免疫反应。默克公司表示，与其他技术相比，他们的疫苗可以提供更为持久的保护，免遭新冠病毒侵害，但他们的研发时间要比mRNA疫苗来得更长。

尽管辉瑞和Moderna的疫苗取得了积极的早期结果，但目前还存在很多未知数，例如针对新冠病毒的明显保护能持续多久，疫苗在老年人等高危人群中起效如何等等。

Moderna和辉瑞都在等待更多和疫苗相关的安全数据。美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration, 简称FDA)则想要搞清楚在注射疫苗后的两个月内是否会有严重的副作用出现。

mRNA疫苗还有其他一些局限性，这些局限性在其他疾病广泛使用的疫苗中并不常见。

图为辉瑞公司“freezer farm”的一部分。这是一个足球场大小的设施，用于储存完成的新冠疫苗。图片来源：PFIZER/ASSOCIATED PRESS

疫苗的储存温度必须为零下，一些卫生部门和医院因此需要竞相寻找特制冰柜。辉瑞制造了一个特殊容器，让疫苗在分销过程中保持低温，并且建立了自己的分销供应链。

为了产生正确的免疫反应，这款疫苗需要注射两剂，中间间隔三到四周，因此需要对接受注射的人进行追踪，确保他们完成两剂疫苗的注射。

全新的认识

从几十年前开始，在遗传学快速发展的推动下，人们开始努力通过利用mRNA来对抗疾病。

20多年前，免疫学家德鲁·魏斯曼(Drew Weissman)和分子生物学家卡塔琳·卡里科(Katalin Kariko)就开始在宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)实验室里开展mRNA研究。

魏斯曼说，他不仅被RNA引发产生抗病蛋白的潜力所吸引，也对其潜在的安全性问题很感兴趣。

魏斯曼说：“如果它没有融合到基因组中去，就不会发生不良基因变异的情况。”他指出，与此相反的是，本世纪初法国的一项研究显示，一种不同类型的基于基因的疗法会让免疫系统紊乱的病人患上白血病类疾病。

从上世纪七十年代末起，卡里科就已经在她的家乡匈牙利从事mRNA研究。她说，她的同辈们都不敢相信她在这方面的工作已经超过了三十年。

她工作的第一个研究所是在匈牙利的塞格德，当时正是铁幕时期，研究所经费不足，她不得不经常在当地的屠宰场从牛脑中提取生物材料。

“这项技术之前一直没有机会得到证明，现在却在证明自己，”卡里科说。

魏斯曼从卡里科那里得到了mRNA材料，一直在肿瘤细胞中进行测试。他在一些免疫细胞中测试了样本。他说：“结果是非比寻常的。”

新冠病毒全球大流行之下，政府、企业乃至个人投资者都在斥资支持疫苗的研发。但随着可大规模接种的疫苗上市之日一步步临近，制药商又面临着巨大压力——如何定价才能惠及大众，又同时让投资者满意？《华尔街日报》分析了研发门槛、成功比例、储存和运输成本以及政府资金发挥的作用。视频中提到，美国政府已向制药和生物技术公司预购了2亿剂疫苗，这意味着美国人至少可以免费进行初次接种。插图绘制：Crystal Tai

当研究人员开始在动物身上测试mRNA的时候，问题出现了。在动物身上注射mRNA会引发免疫反应，进而引发炎症。在测试过程中，剂量过高会导致老鼠死亡。

魏斯曼和卡里科开始通过修改mRNA来克服炎症问题。

他们发现，通过改变RNA的一个构件核苷，可以使注射到体内的RNA避开会引发炎症的免疫反应，同时还能让RNA进入人体细胞，传递指令，开始制造所需要的蛋白质。

魏斯曼和卡里科为他们的研究成果申请了专利，宾夕法尼亚大学后来通过中介公司等方式将这项技术授权给了Moderna和BioNTech。2014年，卡里科加入BioNTech，担任高级副总裁。

位于瑞士菲斯普的Moderna新冠疫苗的抗体生产线。图片来源：OLIVIER MAIRE/EPA/SHUTTERSTOCK

Moderna花费了几年时间磨练自己的技术。其中遇到的一个大障碍是要找到合适的外壳，把mRNA带向它们在人体细胞中的目标，而不会在途中遭到人体自然产生的?的破坏。

Moderna把他们的mRNA包裹在一个由被称作“脂质纳米颗粒”的脂质物质制成的保护膜中，并于2015年开始将mRNA用于人体试验。

Moderna几年前也开始与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员合作，制造预防一些传染病的针剂。这一合作为两个团队从1月份开始迅速合作研发新冠疫苗铺平了道路。

纽约大学朗格尼健康中心(NYU Langone Health)疫苗中心主任马克·穆里根(Mark Mulligan)说，mRNA疫苗的早期成功，让我们对未来用于其他疫苗靶标的技术感到鼓舞。

Moderna正在就几种其他预防性的mRNA疫苗进行人体测试，包括一种针对巨细胞病毒的疫苗。巨细胞病毒是一种常见的病毒，若母亲在怀孕期间感染这种病毒，会给婴儿带来健康问题。在早期研究中，这款疫苗的总体安全性良好，并能诱导出理想的免疫反应。测试仍在继续当中。

Moderna还在和默克公司一同测试一种基于mRNA的治疗性疫苗，看它是否可以用来治疗癌症。这种治疗方法根据每个患者肿瘤细胞中的不同突变量身定制。Moderna本月表示，一项小规模早期阶段的研究显示，当这种疫苗和默克公司的癌症药物Keytruda配合在一起注射的时候，在部分头颈癌症患者身上有起效的希望。

BioNTech也在继续推进用于癌症治疗的mRNA疫苗，包括乳腺、皮肤和胰腺肿瘤等等。该公司有几款癌症疫苗正处于开发阶段，包括一款正在进行中期测试的皮肤癌疫苗。

佛罗里达州好莱坞研究中心的新冠疫苗接种档案。图片来源：CHANDAN KHANNA/AGENCE FRANCE-PRESSE/GETTY IMAGES

撒辛说，mRNA疫苗的优势之一是可以快速调整，让疫苗更好地应对最终免疫力下降或病毒突变的情况，这些情况都可能降低其他疫苗的效果。

撒辛说，一旦获得监管机构的授权，一种“全新的药品类别”就可能诞生。