诺贝尔医学奖：对长生不老的探索从未停止

　　2009年和2012年的诺贝尔生理或医学奖都颁给了有可能让人类长生不老的研究，但它们都未得以临床评估，长生不老的美好愿望依然只是在各种尝试的路上行进着。

　　古有秦始皇炼丹寻不老药，埃及法老用自身尸体做木乃伊，今有诺贝尔生理或医学奖获得者约翰·格登与山中伸弥从事细胞重构工作，使成年细胞变回胚胎状态成为可能，为重塑人体器官组织提供帮助。可见，古往今来，都有人在不断探索能够长生不老的方法，只是至今都未能改变最终死亡的命运。

　　科学家一直致力于研究许多化合物的特性以寻找延长生命的药物

　　早期，科学家发现可以延长哺乳动物最大寿限的基因突变，对于限制能量摄入为何能延长多种动物的寿命有了新的认识，抗衰老药物的开发似乎就是坦途一条。但进展远没有期望的那样顺利，虽然在动物实验中，限制能量摄入不仅可以延长小鼠寿命，还能延迟癌症、神经退行性疾病、糖尿病及其他老年相关疾病的发生，但对大多数人来说，通过严格的节食来延缓衰老并不可行。

　　1964年11月，加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发，前往复活岛（太平洋上的一个火山岛，以神秘的巨人头雕像闻名于世），开始为期4个月的航海探险，领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利·斯科利纳(stanleyskoryna)，随行的还有其他38位科学家。探险结束后，他们带回了数百种动植物标本，以及当地所有949位居民的血液和唾液标本。但实际上，最大的收获来自一支试管中的土壤样本，其所含有的一种细菌产生的防御性化学物质雷帕霉素(rapamycin)能够延长多个物种的寿命。但遗憾的是，雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类。

　　2006年，科学家研究发现，红酒中的一种重要成分白藜芦醇(resveratrol)能抵消高脂饮食引起的寿命缩短，这种效果在一定程度上类似能量限制。这似乎是一项突破，可惜随后证实，这种作用于去乙酰化酶（sirtuins）的物质还是不能延长正常饮食小鼠的最大寿限。

　　2009年诺贝尔生理或医学奖颁给了揭秘端粒和端粒酶对于染色体所起保护作用的伊丽莎白·布莱克本、卡萝尔·格雷德和杰克·绍斯塔克3位科学家。他们的研究发现端粒是一种dna序列，会在细胞分裂过程中逐步变短直到细胞最终变异或死亡。而端粒酶可以减慢端粒的萎缩进程，为治疗癌症等疾病和实现人类的长寿提供了新的启发，但是真正要实现这些目标还言之过早。 2010年11月，《自然》杂志公开的一项研究中，老鼠被抽取端粒酶后再被植入，这一过程发生了奇迹般的返老还童现象，但像这样提高体内端粒酶水平的技术至今未得到临床评估。

　　美国伊利诺斯大学公共卫生学院流行病学教授杰伊·奥尔沙恩斯基认为，克服老化问题并不能仅仅通过一种药物实现。奥尔沙恩斯基表示，“雷帕霉素、白藜芦醇和端粒酶，在很大程度上只是流于表面。在过去10年中，没有任何药物能够干涉并缓解人类衰老问题。”

　　约翰·格登爵士和山中伸弥发现逆转细胞发育可助人体器官组织重塑

　　1938年，1935年的诺贝尔医学生理学奖获得者汉斯·斯佩曼（hansspemann）和他的学生发现，把发育早期的蝾螈细胞核移植到去除了细胞核的发育晚期蝾螈胚胎中，胚胎细胞可以继续发育成为一个完整的蝾螈。既然单独的细胞核移植就可以让生物由一个细胞逐渐分裂分化成为完整的个体，那么这种现象就一定不会仅仅存在于胚胎中。

　　20世纪60年代，约翰·格登做了个实验，证明成体细胞也可以用类似的技术重新获得发育成一个完整个体的潜在能力。他把美洲爪蟾的小肠上皮细胞核注入去核的卵细胞，结果发现一部分卵依然可以发育成蝌蚪，其中的一部分蝌蚪可以继续发育成为成熟的爪蟾，这就是人类第一次从动物的成体细胞中重新复制出一个新的动物。在这之前，很多生物学家认为生长是通过细胞丢掉无用的基因而实现的。而戈登的这一实验揭示出，生长发育其实是基因开关被打开或者关闭的过程，而且这个过程是可逆的。

　　自此，无数的科学家开始不断把发育到各个阶段的细胞核通过核转移技术移植到各种胚胎细胞中。这项技术甚至在上世纪80年代就已开始商业使用，例如利用这项技术可以短期内获得大量难得的良种奶牛的胚胎，一次性让数十头母牛怀孕并产下品性完全一样的小牛。

　　到了1997年，英国爱丁堡附近罗斯林学院（roslin institute）的伊安·威尔穆特（ianwilmut）领导的团队完成了成体细胞的核移植，将一头母羊的乳腺细胞核和另一头羊的去核卵细胞融合发育，诞生出了一头叫做多莉的克隆绵羊。然而，2003年2月，兽医检查发现多莉患有严重的进行性肺病，这种病在目前还是不治之症，于是研究人员对它实施了安乐死。当时团队成员之一，如今管理着新加坡干细胞协会（singaporestem cell consortium）的阿兰•科尔曼（alan colman）说：“多利留下的遗产是，它恢复了重构领域的活力，还引起了山中的注意。”

　　2006年，山中伸弥证明了细胞重构可以仅仅利用4个基因来完成，从而再次改变了全局。他发现当这四个基因重新在细胞内开始表达的时候，这个细胞就具有了类似干细胞的可诱导分化能力。这意味着，人类找到了更安全的方法来修复体内潜在的受损器官或组织。

　　获诺贝尔奖只是个开始，临床应用仍存在安全性障碍

　　山中伸弥的研究表明，利用从成年人体内获得的干细胞来进行移植和诱导分化，比用胚胎细胞更安全。而利用已经分化成熟之后的细胞，重新让这些成体细胞“返老还童”变回干细胞又更安全。但最重要的风险是，山中伸弥的实验室发现，通过诱导获得的干细胞大概有20%左右会发生癌变。这主要是因为干细胞和肿瘤细胞有很多相似之处。它们都能够不断分裂，都可以被“种植”在各种组织里。有时候肿瘤细胞也会被诱导分化，即使人工移植也难以避免体内的干细胞不会变成肿瘤细胞。尽管目前的实验大多数都是在老鼠或其他动物身上完成的，但这些潜在的后果大大限制干细胞在人体的使用。

　　即使是在获得诺贝尔奖以后，山中伸弥也认为干细胞应用在临床上最大的障碍依然是安全性。一些生物学家亦担忧，如果临床试验中暴露出安全问题，会招致人们的反对。在美国加州大学旧金山分校（universityof california, san francisco，ucsf）与山中共事的迪帕克•斯里瓦斯塔瓦（deepak srivastava）说：“我们必须非常、非常小心地保证安全，不能造成任何害处。”而格登获奖之后发表的一些评论也指明了这个正日益显现的争论焦点：美国食品药品监督管理局（fda）和其他监管机构或者会出于安全性考虑而推迟或者阻止基于重构细胞技术的疗法应用到病人身上。

　　虽然近年来两次的诺贝尔生理或医学奖都颁给了有可能让人类长生不老的研究，但是都未能在临床上得以应用，长生不老的美好愿望依然只是在各种尝试的路上行进着。

　　文章部分内容参考：

　　david stipp，scientific american，a new path to longevity