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混乱的确诊检测现状:谁是“假阴性”新冠肺炎病人

www.creaders.net | 2020-02-06 11:14:17  南方周末 | 0条评论 | 查看/发表评论



1月24日,在武汉大学中南医院重症隔离病房,医护人员在隔离服上写下名字,方便辨认。(新华社记者 熊琦/图)

湖北省医学影像专业委员会副主委谭伟认为,CT结果非常符合新冠肺炎但核酸检测为阴性的病例大约占30%—40%。

在杭州一所医院,有个病人测了6次核酸试剂都为阴性,直到第7次才测出阳性。

多位一线医生表达了类似观点,对核酸检测最重要的影响因素首先是样品采集。

台州一家定点医院收治的一对核酸检测均为阴性的夫妻,该医院不敢放他们走。妻子天天闹,喊着“国家都确诊我们没病了,你们还把我关在这儿”,还在隔离病房里大骂护士。

拿到核酸检测结果时,吴姐感到惊讶。

2020年1月,吴姐和儿子李哲(化名)先后发热生病。在核酸检测之前,他们在武汉市第九医院照了CT:儿子的结果是双肺感染,吴姐则是双肺感染性病变,有磨玻璃状阴影。吴姐还照了两次,她说,她曾将CT结果给一些医生看,医生们都认为高度疑似新冠病毒感染,病状也高度吻合。

住在留观室那几天,母子二人住在不同病房。李哲每次去看母亲,都能见到母亲在和不同人通话,念叨着希望能进行核酸测试。1月28日、29日,他们终于盼到了核酸检测的机会,连着做了两次。第一天,医生拿着咽拭子在吴姐口腔取样,第二天,则在鼻腔取样。

只是,结果出乎意料。李哲的核酸检测结果为“阳性”,病症更严重、起病更早的吴姐,却是“阴性”。

这并非个案。在早期,对疑似病人而言,能拿到试剂盒便是“中了彩票”。而现下起了变化。即使症状吻合、CT提示肺部病毒感染的病人,也无法获得“阳性”确诊。

这本是个好消息,如今反倒成为病人新的担忧。

有病人可能是真阴性,但也有些人可能会在数次检测后,由阴性转阳性。他们无法在最初被定义为新冠病毒感染者,也就意味着,他们可能被医院拒之门外,病情可能突然加重,身边人也存在被感染风险。

进入新年的2月,网络上核酸检测为阴性的求助帖渐多。湖北省医学影像专业委员会副主委谭伟告诉南方周末记者,根据其临床经验,他认为CT结果非常符合新冠肺炎但核酸检测为阴性的病例大约占30%—40%。

李哲开始住院治疗,吴姐则没那么顺利,她还没来得及做第三次核酸检测,也不知晓之后是否会转为阳性,病情在加重,日夜担忧着住院问题。

第7次才测出阳性

“我真的希望自己的检测结果呈阳性。”吴姐说,自己运气不好,如果是阳性,可能就有希望住院了。

按她的描述,她的病情在不断恶化。最早照CT时,吴姐还能行动如常。而现在,她极度依赖氧气。她在留观室的病床离厕所只有不到三米远,但每次上厕所,必须坐很久,等呼吸很稳定,才敢慢慢走过去。鼻子、口腔全都要大口呼气,哪怕是上厕所这么短的时间,她也几乎不能坚持。

另一个家庭,吴希一家七口人,有三个已被确诊。外公在确诊当晚就离世了。床位稀缺,外公的床位留给了后来确诊的外婆。

吴希家做了核酸检测的人里,表姐窦娟是唯一的阴性病人,但她的双肺影像已显示病毒性炎症。她成了吴希最担心的家人之一。吴希说:“两次阴性都不能排除,李文亮都是在第三次才测出阳性的。”

她口中的李文亮,是最早将此次疫情传出的“造谣”医生之一。李文亮共查了3次核酸,第一次结果未知,第二次为阴性,第三次才为阳性。这是他当天在微博上宣布的消息,离他起病已过去了23天。

不惟武汉,在浙江台州,一家定点医院的医务科主任告诉南方周末记者,他在2月3日的视频会议上,听省级专家说起,在杭州一所医院,有个病人测了6次核酸试剂都为阴性,直到第7次才测出阳性。

他所在的医院也有类似病例。一对从武汉回来的夫妻发烧,肺部影像报告也显示病毒感染,但三次核酸检测都是阴性。

也不惟病人,多位在疫区的医生向南方周末记者证实,现在存在病人核酸检测阴性转阳性的情况。

一位在武汉一线支援的医生称,在他所在的医院,很多病人的临床症状和CT影像,都符合新型冠状病毒感染,但这些人的核酸检测结果,阳性少,阴性多。在南方周末记者获得的一张统计表中,很多阴性病人没有进行第二次检测。

这位医生解释,武汉疾控中心每天只给他所在医院50个检测指标,数量有限,医院也无能为力。也有再次检测的病人,这其中,有人仍保持阴性,但也有一人转变为阳性。

很多阴性病人在申请第二次检测机会。林军和他的母亲便是如此。林军女儿说,核酸检测要向社区申请,排队等审批,“但是那样太难等了”。他们换着医院排队,争取再做一次核酸检测,林军听说也有病人检查三次都是阴性,第四次才显示阳性。

走样的咽拭子取样

2月3日,武汉大学中南医院影像科副主任张笑春的朋友圈截图在网络上流传。她认为:在武汉疫区,应该以CT影像作为目前2019-nCoV肺炎筛查的主要依据;同时给予无症状或核酸检测阴性但CT影像阳性的人予以隔离,以防造成家庭聚集感染。

她接受媒体采访称,她发出朋友圈的原因之一是,一些CT诊断阳性的病人由于核酸检测结果为假阴性,漏诊后回到家里,最终造成家庭聚集发病。

为什么检测会存在“假阴性”?

据南方周末记者了解,新型冠状病毒的检测包括“样品的采集”“病毒核酸的提取”“病毒核酸的检测”,每一个步骤都会对结果产生影响。

在采访中,多位一线医生表达了类似观点,最重要的影响因素首先是样品采集。目前,咽拭子在口腔和鼻腔取样是最普遍的样本采集方式。

在武汉一线支援的检验科医生王锐智说,检验业内常说“garbage in, garbage out(垃圾标本出垃圾结果)”。他称,因为新冠病毒主要是在下呼吸道,而咽拭子取样是属于上呼吸道,具体操作是用拭子擦拭两腭弓、咽及腭扁桃体上的分泌物来获取标本。新冠病毒临床管理指南指出,应同时检测上呼吸道和下呼吸道的标本以提高检出率,但在王锐智的观察中,下呼吸道的标本相对难获得,所以很多医院都没有做到同时检测。

另一位一线医生说,咽拭子取样最便于推广,可操作性强,痰液不是随时都有,而肺泡灌洗液的提取涉及气管镜,操作不便,而且医护人员更容易感染。

取样的技术也会影响检测准确性。一位医生说,经验不足的护士可能获取不到合格的标本,从而导致假阴性。但一个更现实的原因存在于经验之外。谭伟告诉南方周末记者,核酸检测最早由湖北省疾控中心来做,很多医护人员由于口对口面对病人,结果被传染,现在检测扩大到更多医院后,一方面有很多不专业的人来检测,取样的部位不够深,到不了咽部,更重要的原因是,有人会害怕自己靠得太近被传染,更容易导致取样不到位。

实验操作也是可能的影响因素。熟悉体外诊断试剂的王锐智说,新型冠状病毒检测的操作步骤比较多,因此实验员操作出错的机会也会比较多。加之目前每天检测的标本非常多,检验人员处于高负荷的工作状态,操作出错几率会增加。

仓促上阵的试剂盒

另一个病人关心的问题,有关试剂盒性能。

王锐智说,疫情一开始时,试剂盒产能不足,药监部门加快了试剂盒的审批流程,很多厂家都加快研发,赶着上市,导致很多试剂盒的性能没有做好充足的测试和评估。一般而言,这样的试剂从研发到拿证,再进入临床应用,要2-3年时间。而且试剂盒的生产工艺,也会影响每一个批次产品的质量,这也涉及了不同批次检测效能的稳定性。

试剂盒的开发确实有些仓促。一家指定生产这次检测试剂的公司工作人员告诉南方周末记者,公司从研发产品到获证,只用了不到20天的时间。刚开始那会儿,公司常常加班至凌晨,产线上的工人倒是一直没停,他们有四五十名可供调配的工人。

“当时所有公司都在争分夺秒,大家都会说自己是第一个生产的。”这位工作人员说。1月26日,国内4家企业的试剂盒,以破纪录的速度通过国家药监局应急审批通道批准,加速生产抵达各地疾控中心和医院。据南方周末记者了解,此前,药监部门给每家企业都配备了2位审评员,提供24小时的答疑解惑有关审批的方方面面。

如今春节假期结束,该公司的工作人员大多在年初三回岗,开足马力一天产能可达20万人份。不过,日产量根据每天医院和疾控中心的订单需求而定。

当南方周末记者询问试剂盒灵敏度时,对方回应:“我们只能表达自己的试剂盒是灵敏度和特异性很高的,具体数据几乎所有试剂生产公司都难以明确。”这位工作人员说,公司上下最近都很忙,临床数据还来不及收集。

不同公司生产的试剂盒也会有所不同。“每个公司研发的检测病毒核酸位点不同,加上试剂的原料来源不同,生产的工艺不同,每个试剂盒的性能肯定是不一样的。”王锐智告诉南方周末记者。

国家传染病咨询专家委员会成员蒋荣猛提示,采样和试剂问题以外存在另一种可能。他认为,病毒的检测和病人发病的时间也有关系。通常而言,发病早期一两天的阳性程度没有五六天那么高。“就是试剂没毛病、采样没毛病的情况下,发病时间也有影响,早期病毒量低,阳性就可能偏低。”蒋荣猛说,这种逻辑同样存在于胸部CT诊断,也有些病人核酸检测为阳性,但是肺部影像学没有表现,这样的病人同样需要隔离观察。

武汉“阴性”病人如何收治

2月2日上午,武汉市第九医院通知吴姐和其他一些确诊阴性的病人转院。吴姐称自己由于极度依赖医院的氧气供应,无法到大厅等待,因而没能转院。而后她自己联系了几家医院,都因种种原因未能成行。

最初和吴姐同在留观室的,有七八十个病人,据病友们的交流,阳性的只是少数,一共只有八九个。吴姐在四楼的留观室住了几天,病人大部分是老年人,大都在发烧,有很多已经出现了呼吸困难,正在吸氧。还有一些接近呼吸衰竭的病人还在挣扎着大喊大叫。几乎每天都有去世的人。

两相对比,确诊为阳性的儿子是幸运的。

2月2日夜晚,医院给吴姐下了最后通牒,让她必须离开。吴姐不走,现在连针都不给打了。

也是在2月2日,武汉市新冠肺炎防控指挥部要求,全市各城区进行“四类人员”的集中收治和隔离工作。这四类人员是:确诊患者、疑似患者、无法排除感染可能的发热患者、确诊患者的密切接触者。武汉已有多家酒店被改造为新冠肺炎隔离点,隔离期间,各区免费提供食宿、医学观察和治疗。

不过,据南方周末记者多方了解,集中隔离的推行主体主要为基层社区,目前很多隔离酒店尚未落实,也有很多酒店不具备医疗条件。很多核酸检测为阴性但病情仍在发展的病人,或是没有被安排到隔离点,或是自己不愿去隔离点。

林军和母亲一直居家隔离,还没有症状的妻子和女儿则住在客厅。林军女儿告诉南方周末记者,她家所在的洪山区,集中隔离还没有大动静,也没有人通知他们去酒店住。

吴希也在拜托社区为八十多岁的大姨协调床位。吴希说,她已经把家里的情况和很多人讲过,在网络上到处求助,也有不少人联系她,但她还是没放弃任何一个机会,“所以我面对你,又再讲了一遍。”2月4日晚,吴希对南方周末记者说。

另外一位病人李先生,肺部感染已较为严重,但两次核酸检测均为阴性。其所在社区想将他安排进酒店,但是他们拒绝了,因为李先生现在仍需治疗,每天都要在定点医院排上七八小时的队伍打针,而社区那边只把他们集中在一起,治疗问题无法解决。

在一线救治的谭伟叙述了一个悲伤的现实。一些病人第一次、第二次核酸检测为阴性,但CT显示有病毒感染,过段时间又用CT检查,才发现病情加重。再查核酸,等到确诊为阳性时,病人已是病情加重,无法挽救。谭伟指出背后的原因——目前相关药物紧缺,病情不重的病人,没有上这类药;没确诊的病人到了隔离点,有些隔离点没有相关药物。

2月4日,南方周末记者致电多位武汉社区网格员询问,那些肺部影像显示病毒感染但核酸检测为阴性的患者应该怎么办?有社区网格员说,他们也不知道这种情况要如何处理;也有人回复,武汉没有定点医院收这种情况的病人。

相比较当年的SARS治疗,根据《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案(2004版)》,对于有SARS流行病学依据、相应临床表现和肺部X线影像改变,并能排除其他疾病诊断者,就可以作出SARS临床诊断。在临床诊断的基础上,检测出病原,则可作出确定诊断。而在这份诊疗方案中,临床诊断和确定诊断被列为一个级别,另外两级分别是医学隔离观察者和疑似病例。这样的分级,比如今的新型冠状病毒感染肺炎更加宽松,在临床上获得诊断的患者能得到和确诊患者相同级别的隔离治疗。

谭伟也提及自己的临床治疗称,他们主要用CT进行初步诊断。“因为核酸检查时间太长了,检查结果得等一天,所以我们基本上都是用CT去判断。比方说,我们第一次做了CT,对疑似病例症状比较轻的,我们建议他到隔离点去,重一点的我们就会去治疗。一般5天时间,我们会复查CT看看影像学改变。”

更谨慎的其他城市

病人确诊已成为武汉疫区的沉重压力,各方都在寻求办法。张笑春后来也对医疗自媒体丁香园强调:“武汉作为疫区无法在现阶段完全依赖核酸检测去筛查病人,达到切断传染源的防控效果……我提的这个建议只适合咱们灾区,不适合普通、散发病例筛查。普通的散病筛查要做到鉴别诊断,而CT不能做到鉴别诊断。”

在其他城市,诊断显得更加谨慎。

千里之外的上海,感染人数远不及武汉,一切尚显可控。核酸检测仍由疾控机构完成,医院每天可以预约。一位上海三甲医院的呼吸科医生告诉南方周末记者,如今核酸检测控制严格,CT影像学有提示,才允许查。如果影像符合病毒性肺炎的特征,有流行病学史,而且查出白细胞、淋巴细胞偏低,“这种病人即便核酸检测第一次是阴性,也不能放掉,要住在隔离病房去观察,甚至用药,过几天再查一次核酸,有极个别的需要查更多次。”

浙江的温州、台州两座城市,逐渐成为疫情严重的地区。前述台州一家定点医院收治的一对核酸检测均为阴性的夫妻,该医院不敢放他们走。“阴性也不敢放他们走。”前述医务科主任说。那位妻子天天闹,喊着“国家都确诊我们没病了,你们还把我关在这儿”,还在隔离病房里大骂护士。护士觉得委屈,请这位主任去劝说,他和病人聊了半小时,才安抚好她的情绪。

这位主任告诉南方周末记者,虽然两次阴性检测结果达到排除条件,但其实临床上不敢排除。“我们一般引导他达到影像学上基本上没什么症状,或者淋巴细胞等指标恢复到正常后,再检测核酸,没问题就可以回家。”

多位医生提到,这个病情是不断发展的。上述主任分析了这位女病人的病情,她虽然核酸检测为阴性,但是有一部分病灶消退后,又有一部分新发病灶,不是所有病灶都一次性发出来。

他也感受到检测核酸的速度在加快。更早些时,核酸检测要由所在地级市的疾控中心执行。随着检测病人增多,变为所在县级市的疾控中心来负责这项任务。而且,如今县级疾控中心一旦检测出阳性,就算确诊。

面对阳性,医生则更为果断。一位患者的肺部CT没有任何异常,只因从武汉回来,有轻微咳嗽,查了核酸却是阳性。前述主任判断他为冠状病毒上呼吸道感染,尽管肺部CT无异常,也务必需要隔离。

事实上,疫情防控的专家们在如何确诊上也存有争议。经南方周末记者采访了解,大部分专家还是认为有病理学的结果最好,但也有临床专家认为,这在武汉的实际操作中,困难比较大。新冠病毒感染的复杂性,要求医生们综合更多的检验作出更仔细的判断。蒋荣猛向南方周末记者指出影像诊断可以作为辅助途径:“做CT没表现的不一定能排除,有表现的又不一定是这个病,从临床诊断的角度来讲,影像学永远是一个辅助诊断的途径,还是要以病原学诊断为主。”

2月5日,国家卫健委发布《新型冠状病毒感染的肺炎的诊疗方案(试行第五版)》,“疑似病例”标准有所放宽,无论有无流行病学史,只要符合“发热和/或呼吸道症状”和“发病早期白细胞总数正常或降低,或淋巴细胞计数减少”这2条临床表现,便可考虑为疑似病例。更重要的是,它在“疑似病例”和“确诊病例”外新增“临床诊断病例”(限于湖北省内),即“疑似病例具备肺炎影像特征者”,这也意味着在湖北省内,CT影像结果可以作为“临床诊断病例”的判定依据。

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